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| 導(dǎo)讀 | 端粒是真核細(xì)胞染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，而端粒酶則是在細(xì)胞中負(fù)責(zé)端粒的延長(zhǎng)的一種酶，其對(duì)于保持染色體穩(wěn)定性和細(xì)胞活性起著至關(guān)重要的作用。 |
近日，研究者有了一項(xiàng)重大突破，他們通過低溫電子顯微鏡觀察到端粒酶的結(jié)構(gòu)，從而為人類抗衰老和抗癌的藥物研發(fā)鋪平了道路。
早在1985年，加州大學(xué)伯克利分校的Blackburn，Greider和Jack Szosak就發(fā)現(xiàn)了端粒酶，這種酶是將DNA加到染色體的末端，繼而延長(zhǎng)細(xì)胞的壽命。當(dāng)時(shí)在業(yè)內(nèi)掀起了一陣熱潮。端粒酶甚至一度被吹捧為“青春之泉”，兩位發(fā)現(xiàn)者還因此而共同獲得了2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。自此，端粒酶的漫漫研究之路開始了！近日，研究者通過低溫電子顯微鏡觀察到端粒酶的結(jié)構(gòu)，為人類抗衰老和抗癌藥物的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
該研究以 “Long-sought structure of omerase paves way for new drugs for aging, cancer”發(fā)表在本周的《Science》 雜志上。
端粒酶與癌癥
Kathleen Collins 是端粒酶領(lǐng)域的深度研究者，分子和細(xì)胞生物學(xué)教授，他鉆研此領(lǐng)域已長(zhǎng)達(dá)26年之久。當(dāng)他掌握了端粒序列的知識(shí)后，他驚訝地發(fā)現(xiàn)：每當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，多細(xì)胞生物組織中的端粒都會(huì)變短。而端粒可以保護(hù)DNA鏈免受磨損，就如同鞋帶末端的塑料一樣。當(dāng)細(xì)胞不斷增殖時(shí)，它們會(huì)隨著每個(gè)細(xì)胞分裂而下降，這可以讓我們免受癌癥的侵害。
端粒酶與衰老
研究人員還發(fā)現(xiàn)，在人類和其他多細(xì)胞生物體中，端粒酶僅在胚胎中表達(dá)，而不是在大多數(shù)成體細(xì)胞中表達(dá)。這意味著出生時(shí)大多數(shù)細(xì)胞具有生長(zhǎng)和分裂能力，然后會(huì)漸漸邁向死亡。科學(xué)家認(rèn)為日漸衰竭的端粒是衰老的主要原因。為此，他們進(jìn)行了針對(duì)性的藥物篩選和新藥的智能設(shè)計(jì)，也就是制造藥物以激活或阻斷端粒酶。
人類端粒酶的可視化
在低溫電子顯微鏡下，全酶結(jié)構(gòu)的空間結(jié)構(gòu)模型一覽無(wú)遺。研究者發(fā)現(xiàn)：端粒酶結(jié)構(gòu)包括具有不同功能的兩個(gè)裂片：負(fù)責(zé)DNA合成的催化核和的H / ACA核糖核酸。其對(duì)于端粒酶生物合成和定位至關(guān)重要。端粒酶可以促進(jìn)染色體末端端粒DNA的合成，以補(bǔ)償基因組復(fù)制過程中端粒的丟失。這是人類端粒酶的可視化，鑒于其調(diào)控涉及癌癥和衰老兩大重要領(lǐng)域，無(wú)疑是其治療領(lǐng)域的重大突破。雖然未能觀察到更細(xì)微的結(jié)構(gòu)，但已然為研究藥物的潛在靶點(diǎn)提供了足夠的信息。
研究者表示：以往人類端粒酶圖像的zui高分辨率只有30埃，而使用也冷凍電子顯微鏡只有約7到8埃的分辨率，而現(xiàn)今用低溫電子顯微鏡能夠看到全部的11個(gè)蛋白亞基，當(dāng)端粒酶與蛋白融合在一起的時(shí)刻著實(shí)讓人驚嘆。我們正在努力將分辨率提高到3到4埃，這大概相當(dāng)于兩個(gè)碳原子的大小且足以用于藥物設(shè)計(jì)。”
研究并非一帆風(fēng)順，關(guān)卡重重！
該研究遭遇到瓶頸，如何獲得這種復(fù)雜分子的純樣品成了研究人員亟待解決的問題。因?yàn)槎肆Ｃ竻⑴c合成RNA主鏈，而RNA主鏈又由六種不同類型的蛋白質(zhì)組成。這些蛋白質(zhì)在染色體末端添加DNA時(shí)會(huì)四處移動(dòng)。世界各地的實(shí)驗(yàn)室探討不休，該酶到底是單獨(dú)運(yùn)作還是作為連體運(yùn)作？它如何與蛋白質(zhì)協(xié)同參與合成RNA主鏈？
值得注意的是！如果這些問題沒有達(dá)成共識(shí)，那么設(shè)計(jì)靶向分子藥物的歷程將會(huì)舉步維艱，可能會(huì)破壞端粒酶活性，也可能會(huì)重新啟動(dòng)端粒酶，帶動(dòng)機(jī)體的細(xì)胞分裂。但是端粒酶的可視化無(wú)疑給它的研究添加了濃墨重彩的一筆，相信研究者定會(huì)克服重重阻礙，順利破解人類癌癥和衰老的基因密碼！
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