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| 導(dǎo)讀 | 基因療法曾經(jīng)只是一種理論，現(xiàn)在隨著生命醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，它們正在“夢(mèng)想成真”。2017年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)3個(gè)基因治療藥物。2018年，F(xiàn)DA局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士多次發(fā)表聲明，將為基因療法的開發(fā)、審查和批準(zhǔn)提供一個(gè)完整框架。7月11日，F(xiàn)DA針對(duì)基因療法發(fā)布6份新指南，旨在促進(jìn)這一個(gè)革新領(lǐng)域的發(fā)展。 |
2017年，F(xiàn)DA針對(duì)再生醫(yī)學(xué)發(fā)布了全面的政策指南（comprehensive policy framework for regenerative medicine），囊括了加快產(chǎn)品開發(fā)的多種策略，例如突破性治療認(rèn)定、再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定（RMAT）。作為再生醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵組成，基因療法在革新傳統(tǒng)醫(yī)療范式、產(chǎn)生長(zhǎng)久效益等方面有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。
2018年7月11日，F(xiàn)DA發(fā)布6項(xiàng)科學(xué)指南，有望作為基因療法的開發(fā)、審查和批準(zhǔn)等全面監(jiān)管框架的基石，幫助基因療法以符合有效性、安全性的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)入市場(chǎng)，惠及患者。
基因治療：現(xiàn)狀
不同于市場(chǎng)上絕大多數(shù)藥物，基因療法的目的是糾正引發(fā)疾病的致病基因，它的出現(xiàn)讓很多嚴(yán)重疾病有了治愈的希望，包括癌癥、血友病、遺傳性視網(wǎng)膜病變、脊髓性肌萎縮癥等。2017年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)3款基因治療產(chǎn)品（兩款CAR-T療法Kymriah和Yescarta、“靶向遺傳學(xué)眼疾突變”的基因療法LUXTURNA），彰顯了這一領(lǐng)域的快速發(fā)展。
Informa Pharma Inligence發(fā)布的新數(shù)據(jù)顯示，目前有729種基因療法在研，其中近1/3處于臨床前期，多針對(duì)腫瘤、心血管疾病、傳染性疾病等。Informa Pharma Inligence預(yù)估，未來(lái)針對(duì)基因療法的臨床試驗(yàn)、數(shù)量都將增加。
隨著運(yùn)輸基因盒（gene cassettes）的載體的發(fā)展，基因治療進(jìn)入一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。安全有效是藥物上市的“不二法寶”，在此之前，需要弄清楚工作的機(jī)制，明確工作的時(shí)間以及可能的副作用。然而，與傳統(tǒng)藥物不同，基因治療產(chǎn)品在質(zhì)量、反應(yīng)持久性上面臨著更大的挑戰(zhàn)。而且，這些問(wèn)題在常規(guī)的臨床試驗(yàn)中可能無(wú)法得到充分的回答。
圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)
FDA：變通之策
基因治療初是針對(duì)毀滅性疾病（多數(shù)缺乏有效的治療手段）的。FDA一直愿意接受更多的不確定性，以便患者能夠及時(shí)得到有希望的治療方法。當(dāng)涉及到基因治療等新技術(shù)時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)啟動(dòng)新的監(jiān)管程序，以應(yīng)對(duì)這些療法*的挑戰(zhàn)。
FDA認(rèn)為，對(duì)于一些基因療法產(chǎn)品，我們可能需要在審批時(shí)容納某種程度的不確定性。例如，在某些情況下，治療的長(zhǎng)期持久性在批準(zhǔn)時(shí)仍然沒有明確的答案。在這種情況下，醫(yī)藥企業(yè)通常需要在上市后依然進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)，稱為4期臨床試驗(yàn)，以確保藥物的療效。
FDA強(qiáng)調(diào)，即便在某些問(wèn)題上可能存在不確定性，我們也需要確保患者的安全，并充分說(shuō)明產(chǎn)品潛在的風(fēng)險(xiǎn)和效果。
6大指南
首先，F(xiàn)DA發(fā)布了3份關(guān)于特定疾病的基因治療研發(fā)的新指南（草案）。這是基因療法領(lǐng)域的*，預(yù)示著這一領(lǐng)域的前景。同時(shí)，除了研發(fā)和臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA還針對(duì)基因治療產(chǎn)品的生產(chǎn)問(wèn)題制定了3份指導(dǎo)方針，囊括了眾多反饋意見。
1、 治療血友病
Human Gene Therapy for hemophilia guidance
目前，正在開發(fā)的血友病基因治療產(chǎn)品有望“一勞永逸”——單次治療可以讓患者體內(nèi)長(zhǎng)期表達(dá)缺失或者異常的凝血因子。這一改變可以減少或者取消患者對(duì)凝血因子替代品的需要。為確保這類產(chǎn)品的研發(fā)途徑，F(xiàn)DA發(fā)布了這一份新的指南草案。一旦終定稿，這份指南將為血友病基因治療產(chǎn)品的開發(fā)提供臨床前以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的建議。此外，指南還對(duì)“替代終點(diǎn)”（surrogate endpoints）提出了建議，適用于加快審批新產(chǎn)品。
2、 治療視網(wǎng)膜疾病
Human Gene Therapy for Retinal Disorders guidance
基因治療應(yīng)用的一大熱門領(lǐng)域是視網(wǎng)膜疾病。目前美國(guó)針對(duì)視網(wǎng)膜疾病的基因治療產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)中通常是通過(guò)玻璃體腔內(nèi)注射（intravitreal injections）或者視網(wǎng)膜下注射。某些情況下，基因治療產(chǎn)品會(huì)被封裝在要植入眼內(nèi)的裝置中。在FDA發(fā)布的針對(duì)視網(wǎng)膜疾病基因治療的指南草案中，他們將著重于特殊問(wèn)題，為產(chǎn)品研發(fā)、臨床前測(cè)試和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相關(guān)建議。
3、 治療罕見病
Human Gene Therapy for Rare Diseases guidance
在美國(guó)，罕見病是指患病人數(shù)少于20萬(wàn)的疾病。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)布的數(shù)據(jù)，近7000種罕見病影響著超2500萬(wàn)美國(guó)人的健康和生命。其中，約80％的罕見病是由單基因缺陷引起的，約一半的罕見病發(fā)病于兒童期。遺憾的是，多數(shù)罕見病都缺乏有效的治療手段。
同樣， FDA在發(fā)布的針對(duì)罕見病基因治療的指南草案中，對(duì)這類基因療法產(chǎn)品的研發(fā)、臨床前、臨床期設(shè)計(jì)等方面提供了建議。這份指南的目的在于幫助申報(bào)者設(shè)計(jì)臨床開發(fā)項(xiàng)目，包括試驗(yàn)規(guī)模、潛在的可行性、安全性、有效性等問(wèn)題。
4、 《人類基因療法新藥申請(qǐng)（INDs）的化學(xué)、制造和控制（CMC）信息》
Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)
這份指南旨在為申辦方提供關(guān)于基因治療產(chǎn)品的安全性、均一性、質(zhì)量、純度和有效性等支持信息的建議，適用于人類基因療法，以及含有人類基因療法的產(chǎn)品與藥物或裝置的組合。
5、 《在產(chǎn)品生產(chǎn)、患者隨訪期間，測(cè)試基于逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因治療產(chǎn)品的病毒復(fù)制能力》
Testing of Retroviral Vector-Based Gene Therapy Products for Replication Competent Retrovirus (RCR) during Product Manufacture and Patient Follow-up
這份指南適用于基于逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因治療，為其產(chǎn)品制造以及患者隨訪期間提供關(guān)于逆轉(zhuǎn)錄病毒PCR的建議。具體而言，該指南建議明確需要測(cè)試的材料和數(shù)量，此外，還對(duì)一般測(cè)試方法提供了建議。
6、 《人類基因治療產(chǎn)品給藥的長(zhǎng)期隨訪》
Long Term Follow-Up After Administration of Human Gene Therapy Products
后一份指南將為新療法的長(zhǎng)期隨訪（LTFU）觀察性研究提供建議，以便關(guān)于產(chǎn)品給藥后延遲不良事件的數(shù)據(jù)。因?yàn)樾录夹g(shù)平臺(tái)本身的一些額外不確定性、以及治療效果的有效性、脫靶效應(yīng)等問(wèn)題，所以基因療法在上市后依然需要長(zhǎng)期的隨訪調(diào)查。指南囊括了產(chǎn)品特征、患者相關(guān)因素以及評(píng)估長(zhǎng)期隨訪所需的臨床前和臨床數(shù)據(jù)，指南還說(shuō)明了上市后有效隨訪的信息。
一旦終定稿，這些指南草案將取代FDA在2008年4月（CMC）和2006年11月（RCR和LTFU）發(fā)布的更早版本的指南。
希望
基因治療是很多疑難雜癥的新希望，其中一些產(chǎn)品甚至于可以改變現(xiàn)有醫(yī)療實(shí)踐的范式，進(jìn)而挽救一些患者的命運(yùn)。
FDA希望，基于這些指南的發(fā)布，基因治療領(lǐng)域?qū)⒌玫娇焖侔l(fā)展，從而促進(jìn)該領(lǐng)域更多安全有效的創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。而且，他們認(rèn)為，在確保其安全性、有效性的系統(tǒng)框架內(nèi)支持新技術(shù)的發(fā)展，有利于繼續(xù)提升人們對(duì)這一新興醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的信心。
責(zé)編：風(fēng)鈴
參考資料：
Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on agency’s efforts to advance development of gene therapies
13916499749
