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真菌作為自然界第二大類生物，是天然藥物創(chuàng)制的重要來源。然而，大量真菌基因組測序表明，真菌中超過90%的次級代謝產(chǎn)物合成基因簇處于沉默狀態(tài)，極大地限制了新代謝產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)及其合成機(jī)制研究。中國科學(xué)院微生物研究所真菌學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室尹文兵課題組針對真菌中大量基因簇沉默的問題，長期從事從基因到次級代謝產(chǎn)物的研究，主要方向包括真菌次級代謝產(chǎn)物激活、生物合成及其調(diào)控機(jī)制研究，近一年來取得了如下幾項(xiàng)系統(tǒng)性和原創(chuàng)性的成果：
1）使用表觀遺傳策略挖掘真菌天然產(chǎn)物多樣性
尹文兵團(tuán)隊(duì)通過對植物內(nèi)生真菌無花果擬盤多毛孢中的表觀遺傳調(diào)控因子進(jìn)行定向遺傳敲除，發(fā)現(xiàn)該菌的次級代謝產(chǎn)物指紋圖譜發(fā)生了巨大變化（圖1），從中分離鑒定得到了15個(gè)新的聚酮類天然產(chǎn)物，并通過同位素示蹤法闡釋了產(chǎn)物Ficiolide A的合成途徑。
在該研究中，尹文兵團(tuán)隊(duì)通過對遺傳轉(zhuǎn)化技術(shù)進(jìn)行改良，大大縮短了真菌轉(zhuǎn)化的周期，該研究為新天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)提供了的方法。這一研究成果發(fā)表于Organic Letters（2016,18 (8), 1832–1835）。尹文兵課題組助理研究員吳廣畏為文章的*作者，尹文兵為文章通訊作者。該研究得到了中科院“百人計(jì)劃”專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)和國家自然科學(xué)基金的資助。
2）闡明重要生防菌淡紫擬青霉中脂肽類抗生素leucinostatins的生物合成途徑
尹文兵團(tuán)隊(duì)通過對淡紫擬青霉進(jìn)行基因組測序并結(jié)合比較基因組學(xué)分析，預(yù)測了脂肽類抗生素leucinostatins的合成基因簇。再通過對候選基因的遺傳敲除，鑒定了leucinostatins的合成基因簇，并且解析了其合成途徑（圖2）。這一工作對防治植物線蟲等多種病蟲害藥物的開發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。
相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于刊物PloS Pathogens（12(7): e1005685）。尹文兵和中國農(nóng)業(yè)科學(xué)研究院研究員謝丙炎為文章的并列通訊作者，尹文兵課題組博士劉志國、農(nóng)科院博士王剛和林潤茂為文章并列*作者。
3）將真菌糖基轉(zhuǎn)移酶應(yīng)用于天然產(chǎn)物成藥性改善
利用糖基化對活性天然產(chǎn)物修飾是改造其成藥性的一個(gè)有效手段，目前常常利用真菌（近40%）作為宿主進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化來獲得，但至今還未從真菌中發(fā)現(xiàn)起作用的糖基轉(zhuǎn)移酶。尹文兵團(tuán)隊(duì)利用生物轉(zhuǎn)化導(dǎo)向的RNA-Seq技術(shù)從凍土毛霉中發(fā)現(xiàn)并鑒定了*個(gè)糖基轉(zhuǎn)移酶，并成功表達(dá)獲得可溶性蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，該酶具有廣泛的底物雜泛性和專一的立體選擇性，主要以UDP-葡萄糖為糖基供體，可接受73個(gè)酚類物質(zhì)為主的藥物骨架化合物作為底物，進(jìn)行氧糖基化反應(yīng)，主產(chǎn)物的產(chǎn)率可達(dá)到60%以上。值得關(guān)注的是該酶對于含有異戊烯基的酚類底物的催化活性具有*的專一性，糖基化的位置主要發(fā)生在異戊烯基鄰位的羥基基團(tuán)上，說明該酶催化的復(fù)雜性（圖3）。微生物所研究員吳邊對該結(jié)構(gòu)進(jìn)行了計(jì)算機(jī)模擬，對其催化的特殊性進(jìn)行了解釋。
該研究結(jié)果發(fā)表于應(yīng)用化學(xué)期刊Advanced Synthesis & Catalysis。尹文兵和北京大學(xué)藥學(xué)院研究員葉敏為文章的并列通訊作者，尹文兵課題組馮金和張鵬為文章的并列*作者，該研究得到了中科院“百人計(jì)劃”專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)和國家自然科學(xué)基金的資助。
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