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圖片來自NHGRI。
2017年12月4日//---弗里德希氏共濟失調（Friedreich's ataxia）是一種罕見的致命性遺傳疾病。與至少40種其他的遺傳疾病（比如脆性 X 染色體綜合征和一些肌肉萎縮癥類型）一樣，它是由阻止蛋白正確形成的DNA重復序列導致的。這些DNA重復序列能夠含有上百個相同的短DNA序列（如GAAGAAGAAGAA ...）。在包括弗里德希氏共濟失調在內的一些疾病中，這些DNA重復序列阻止RNA聚合酶對基因進行轉錄，從而阻止它們表達細胞所需的蛋白。在包括神經系統疾病亨廷頓舞蹈病在內的其他疾病中，這些DNA重復序列能夠導致過量的蛋白產生，而這種蛋白本身卻是有毒性的。
在美國，弗里德希氏共濟失調發病率僅為1/50000，但是它是致命性的和無法治療的。弗里德希氏共濟失調兒童患者的Frataxin蛋白編碼基因中堆積著DNA重復序列。線粒體需要這種蛋白加工能量。當缺乏Frataxin蛋白時，使用zui多能量的組織首先會遭受傷害：大腦、心臟和胰腺。早在5歲時，他們的運動就受到損傷，這是因為大腦沒有它所需的能量，而且也堆積著DNA損傷。大多數患有弗里德希氏共濟失調的年輕人也會出現嚴重的心臟問題，并且都是坐輪椅的，但是這種疾病是非常罕見的，因此很少有制藥公司愿意投資開發靶向藥物。
在一項新的研究中，美國威斯康星大學麥迪遜分校生物化學教授、基因組學教授Aseem Ansari和同事們開發出一種“分子假體（molecular prosthesis）”，即序列特異性合成轉錄延伸因子（sequence-specific synthetic transcription elongation factors, Syn-TEFs），并證實這種分子假體能夠有助RNA聚合酶克服弗里德希氏共濟失調中的DNA重復序列對這種酶的阻礙。這種分子假體的一個組分用于確定這些DNA重復序列所在的位置，另一個組分協助RNA聚合酶通過這些重復序列，從而正確地對基因進行轉錄，以及隨后表達出功能性的蛋白。相關研究結果于2017年11月30日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Synthetic transcription elongation factors license transcription across repressive chromatin”。
這些研究人員開展了兩項實驗：（1）通過研究來自20多名弗里德希氏共濟失調患者的細胞系，這種分子假體恢復Frataxin蛋白表達；（2）在接受大約含有310個GAA重復序列的人細胞移植的小鼠體內，這種分子假體讓一種信號蛋白的表達恢復到接近正常水平。
Ansari說，理解蛋白Frataxin的在作用和DNA重復序列如何阻止它表達已在酵母細胞和果蠅中開展過研究。“在這些簡單的有機體中，科學家們已地確定了這種重復序列發揮的作用，而且這些發現也適用于人細胞。若沒有這種理解，我們就不能夠設計出我們的分子假體，這就突出了在各個層面研究生物學的必要性。”
Ansari說，盡管治療弗里德希氏共濟失調的很多工作正在篩選數以百萬計的藥物，但是“我們正在對這種疾病有了更加深入的了解。一旦我們理解RNA聚合酶為何受到阻礙，我們就可合理地設計有助這種酶克服障礙繼續進行轉錄的分子。”
威斯康星州校友研究基金會已經針對這項發現申請了兩件。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Graham S. Erwin, Matthew P. Grieshop, Asfa Ali et al. Synthetic transcription elongation factors license transcription across repressive chromatin. Science, Published online:30 Nov 2017, doi:10.1126/science.aan6414
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